联系我们contact

电话:027-59760188-801

地址:武汉市东湖高新开发区光谷大道120号现代森林小镇A座609室

QC电子实验记录本中的王者,归来!

发布时间:2020-05-15 浏览次数:754次

141521251.png

说起QC实验室用的电子实验记录系统(ELN),如果对实验室信息化有过一定了解的话,一定知道Velquest SmartLab LES。毕竟,这款软件从出现到广泛接受已经将近20年历史了。LES是Laboratory Execution System(实验室执行系统)的缩写。这一概念最早是Velquest公司提出来的。LES的理念完美体现了数据完整性要求的ALCOA+CCEA原则。

Velquest同时也是LES概念的早期实践者。相对于生产领域众所周知的MES,LES是重度垂直的小众领域。Velquest 在自己专注的QC实验室电子化记录领域,一骑绝尘,成为这个领域无可置疑的领导者。其所提倡的方法可执行性,方法中步骤逻辑顺序控制,方法模块的复用,仪器数据的解析仍然是同类软件竞相模仿的对象。

Velquest在1999年的元旦成立于美国Hopkinton。公司成立的当天同时也获得了50万美元的种子轮融资。随后的2001年,A轮融到了200万美元。相较于今天互联网企业的持续烧钱,Velquest很快就实现了B2B盈利。其提出的”Automated Compliance”俘获了众多QC实验室管理者的心,很快占领了制药行业的头部企业的市场,如辉瑞,阿斯利康,礼来,施贵宝,默克、葛兰素史克。将业务专注于重度垂直领域,创造垄断性的产品是Velquest成功的诀窍。在Velquest成立之时,也是ELN系统(电子实验记录系统)刚刚兴起的时候,然而,众多的早期ELN软件开发商都将重点放在研发领域,毕竟电子化的可读性,数据重复利用,知识传递对于研发领域更加具有现实意义,生产领域的电子化,合规性建设还没有像现在这样深入人心。在当时的年代背景下,适合于QC实验室使用的ELN几乎没有。

Velquest 开发的第一款产品就是Smartlab LES,同时也是其最成功的产品。其成功之处在于巧妙地结合了用户电子版的SOP,将可执行性融入其中。其产品的理念来源于分析实验室的实际操作过程。当时一些实验室管理效率高的企业,除了编写详实可操作性高的SOP,还会配套设计相应的记录模板。在实验过程中,实验人员将过程结果记录在这些精心设计的记录模板中,从而大量减少重复性的文字书写工作。在那个时候,用Excel设计各种精巧的计算模板是十分让人觉得傲娇的事情。Excel的使用水准成了各个实验室管理水平的重要指标。精雕细琢的电子表格模板甚至可以成为艺术品,当然也带来了工作效率的快速提升。然而,随着Excel表格使用的增多,大家也发现分散的文件管理,版本控制以及Excel表格本身的一些固有合规缺陷与愈来愈严格的监管不相符。一些帮助Excel合规的软件也涌现在这青黄不接之时。

受到这些为SOP而设计的记录表单的启发,Velquest将这些表单中需要记录的数据进一步拆分成不同的功能单元(Block),并将其与具体的SOP某个部分结合起来。与用Excel电子表格单元格记录数据不一样,SmartLab为各个功能单元设计了不同的数据字段用于获取数据,这些数据字段可以手写,也可由仪器直接读取。SmartLab中的Block(块)分为四个层次,从低到高分别是Functions->Units->Sections->Methods,从左往右,是多对1的关系,例如Units就由多个Functions组成,Methods就由多个Section组成。用户将不同层次block重新排列组合,就能建立一个方法树。一个方法由若干步骤组成。将新建方法中的各个Block再拖动到Word方法中的特定位置,就代表从该位置开始要记录数据到对应的Block中。

下图来源于Velquest SmartLab LES 说明书

141542359.png


就像下面的图中看到的,做到哪一步系统就会把对应SOP中的部分标黄,窗口下方则会出现Block中定义的需要记录数据的变量。可以想象SOP中的各个部分都与方法树的各个Block建立了对应关系,就像书签一样。而方法树中的各个Block之间可以建立逻辑关系,例如顺序关系,或者是逻辑跳转关系。分析人员由方法树中设置的顺序引导完成分析实验。这样就实现了SOP与可执行性的结合。

141617868.png


在QC实验室的ELN上获得巨大成功后,像很多一开始业务聚焦的公司一样,Velquest开始拓展新的业务机会。实验室虽小,但五脏俱全。ELN是实验室重度使用的软件,并且与方方面面都有交叉。实验过程中需要使用到样品,试剂,物料,仪器及其数据。ELN需要与外围对接的系统太多。面对众多供应商的差异化系统,集成的工作十分繁琐,而且效果还差强人意。处于这样一种境地,Velquest开始开疆拓土,向传统的LIMS宣战。Velquest诞生之际,正是大兴之时。LIMS的功能框架在那时已经非常成熟。成熟也代表了框架的刚性。侧重于实验室管理功能的LIMS总是无法触及到分析的前线,无法照顾到末端需求。LIMS对分析实验的执行过程的管控一直鞭长莫及。

141905991.png

在决定跨界之后,Velquest的产品,除了最成功的Procedure execution ,还陆续开发了GMP LIMS,Instrument data collection, Calibration management ,Chemical inventory, Stability Specification management, environmental monitoring等系列产品。人们慢慢会发现,那些本意采用ELN去弥补LIMS功能缺点的客户,开始逐步地用ELN中的功能去替代LIMS中的功能。而那些本来就没有采用LIMS的客户,在购买了Velquset SmartLab之后,发现根本不需要再去购买LIMS了。Velquest以润物细无声的方式逐渐蚕食LIMS的市场。这名不见经传的跨界者,开始让目空一切的LIMS厂商刮目相看,甚至倒逼传统的LIMS产品转型,不断增加ELN方面的功能,这已经是后话了。不过,LIMS有LIMS的打法,很多都以实验室分析人员倍感亲切的电子表格为入口,在已有的LIMS的用户中迅速占据ELN的空间。

下图是当年Vequest公司描述的现在与未来的蓝图,怎么不让一众LIMS担心。

141930432.png


谈到Velquest,另一家同时代的公司Labtronics也发布了一款QC专用的ELN,名为Nexxis LES.到2011年被收购时止,这是一家有着25年历史的加拿大公司。与Velquest公司的策略一致,Nexxis的产品还有很多,如Chemical inventory manager, Calibration manager, SDMS, Sample tracker。Nexxis LES是一款基于微软.net framework平台开发的三层架构的BS系统。在那个CS架构占主流的时代,Nexxis采用浏览器访问的瘦客户端模式是十分先进的,代表了历史前进的方向。可惜那时Web技术不如现在的成熟,Nexxis的理念过于超前,竞争不过Velquest。Labtronics还有一款在业界闻名遐迩的软件叫LIMSlink,在仪器数据采集和数据解析方面可称得上是业界标杆。很多同业公司甚至会从Labtronics购买LIMSlink模块用于仪连接。

Labtronics于2001年被PE收购之后的命运多舛,很快就寂然无声。实验室软件方面的公司,被仪器公司收购,买卖划算,但后续多半沉沦。早期的QC ELN(LES)产品,只此绝代双骄,再无传奇。

相比Labtronics,Velquest倒选择了一个比较好的买主Accelrys公司。2011年12月底,Accelrys以3500万美元收购了Velquest,用于补充其在QC实验室信息化方面的短板。加上2013年收购的Qumas(质量与合规管理产品),Accelrys在QA和QC两块完成了产品布局。

Accelrys不停地收购,并购,看到什么好地就往自己货仓里扔,都来不及清点一下自己仓库里都还有些什么压仓底的陈货,尤其是那些已经转了好几手的存货。如果Accelrys在2011年盘盘库,可能会发现那些存货里未必没有可以完美地用来实现QC SOP执行的工具。

花开两朵,各表一枝。这事要从1998年说起。也就是在Velquest公司成立之前的那一年,一家叫Intellichem的公司在美国Bend成立。从名字上看,这家公司是做化学信息智能的,但本质上做的是一个非常细分的领域:化学工艺开发与试生产的电子实验记录本。Intellichem为化学药从小试到中试,到放大试生产中的技术转移,工艺流程设计,批记录生成与审批,提供了一种便捷高效的工具。Intellichem的ELN很快应用在了辉瑞,施贵宝,默克,阿斯利康等知名企业的工艺开发部门,并赢得十分好的用户口碑。与Velquest相似,Intellichem涉足的也是药物研发生产需要高度合规的部分。前者专注于分析方法执行,后者专注于批生产工艺的执行。不论是分析的方法还是工艺的方法,本质上都是方法的执行,具有高度的相似性。然而两家公司竟然都没有窥探对方的领域,井水不犯河水。

值得注意的是,Intellichem早期的成功在于部分引入了ISA88标准(通常称为S88标准)。S88定义了批生产过程、设备控制模型和术语的国际标准,自从1995年发布以来,在批生产工业领域得到了国际上的广泛接受。S88标准共分为4个部分,分别对应批处理控制定义、批处理的模型、配方(Recipe)管理以及对生产记录的执行。S88标准的目的在于为批生产工业领域制定一个统一的模型,从而给生产过程增加一定的柔性。其主要概念是把设备的控制和生产的过程相分离,这就是使得:使用相同的设备,执行不同的过程,生产不同的产品成为可能。工艺优化人员可以专注于工艺流程的设计,设备控制人员可以专注于设备的操作方法。

S88定义了程序控制模型(Procedural Control Model)、物理模型(Physical Model)和过程模型(Process Model)。程序控制模型说明做一件事需要哪些步骤以及这些步骤之间的关系,是剥离了设备具体操作的纯粹工艺流程。物理模型说明了具体可用的设备及操作方法。程序控制模型与物理模型相结合,便能实现完整的生产任务,即对应过程模型(Process model)。

下面是一个典型的程序控制模型。该模型是对一个化学药生产过程单元的描述。从左到右依次为Procedure->Unit Procedure->Operations->Phases,到了Phases阶段,对工艺控制步骤给出了模型中最小粒度的说明,但具体而言,如何打开阀门(Open Valves),如何确定液面高度(Specify Level),如何关闭阀门(Close Valves)则需要结合具体设备操作说明。由此,程序控制模型中的Phase与设备具体操作的Phase结合就能构成过程模型中的过程动作(Process action)。

141954200.png


过程操作(Process Operation)是由一个或几个过程动作(Process Action)组成的比较大的加工活动,它通常会使待加工的物料发生化学或物理变化;过程阶段是由一个或几个过程操作组成的、相对独立的加工活动;过程由一个或几个过程阶段组成,最终完成一次批量生产。过程操作可以是纯粹的人工操作,也可能是与仪器设备结合的操作。

例如,对于下面列表中,左边栏为化学反应过程的一般化描述,右边栏则对该反应过程进行分解与模块化的描述。看似两个不同的反应过程,分解之后就会发现都是由一系列相同的单元操作构成的,例如投料,加热,冷却,反应、收料、洗涤、过滤、搅拌等,不同的只不过是参数而已。

142024455.png


说了这么多关于S88的理论,我们回到Intellichem的Process Notebook上来。下面是该软件早期的截图,其中就体现了物料的规划,设备的配置,单元过程及单元操作的建立。在Process Builder窗口中,通过拖拽Unit Procedure或者Process operation,并修改相关的属性,就能快速建立一个工艺流程。因为不涉及到自动化的设备控制,Process NoteBook单独设置了设备模块管理各个设备的参数,供各个Recipe调用,体现了简化的S88中设备与工艺相分离的原则。Process Notebook在功能上十分完备,包括自动的工艺流程图报告,以及批记录的生成并可以进入审批工作流程。如果大家注意到窗口的左上角最后一个单词”Compose”,这和本文最终的主角有关。

142044159.png

为Recipe配置设备
142056138.png

生成流程图(下图)
image.png

生成批记录(下图)

image.png

Intellichem作为一家50人左右的小规模公司,做出的产品非常成功。在客户的撮合下,2004年Symyx(SMMX)公司以2890万美元的价格收购了Intellichem。Symyx公司在研发信息化发展上是赫赫有名的。其发展史就是一部收购史。Symyx公司一直专注于药物研发上游的信息化,其开发的电子实验记录系统,药物筛选管理系统,孔板管理系统,化合物管理系统,化合物注册系统,化合物库存系统,以及各种数据库在各大制药企业都占据了非常大的份额。凑巧的是,有家公司买了Symyx的ELN用于早期的药物化学研究,也买了Intellichem的Process Notebook用于下游工艺开发研究。下游的工艺中试,放大需要与上游的小试进行技术的转移,因此对两个系统在数据交换上提出了要求。两个系统珠联璧合,由此就诞生了后来的佳话。

Intellichem被收编之后,Process Notebook独立发展了一段时间。后来Symyx公司调整产品策略,要做一个All in One的电子实验记录系统,把此前所有收购过来的电子实验记录类产品融入到一个产品中去,由此诞生了在全球ELN市场三分天下的Symyx Notebook。

Symyx Notebook没有消化Process Notebook中的全部精华,甚至说丢掉了很多重要的东西。在下面的截图中,Symyx Notebook延续了定义Operation,并通过拖拽的方式生成Recipe的操作过程。Recipe中的[ ]表示执行时需要用户输入的数据,类似于一个占位符。

Symyx Notebook中的Recipe构建(下图)

142152902.png

在Symyx Notebook中Recipe的执行(下图)

142204540.png

Record Actuals节中是在执行过程中需要填入的实际值。填入的值会自动体现到操作说明中的[ ]中,使得记录与背景文字融为一体。Observation中是针对该步操作现象的观察记录。用户点击”Complete Operation”就可以进入到下一步。

Symyx作为一家纳斯达克的上市公司,一直忙于收购,最终也没有逃脱被收购的命运。2010年7月,Accelrys与Symyx合并(名字还是叫Accelrys),成为了实验室信息化、以及生命科学仿真模拟领域最大的软件公司。随后,Accelrys陆续收购Velquest、Qumas,Discoverant,完成了其从药物早期研发到生产质量管理的全面产品线。直到2014年,Accelrys被法国达索系统以7.4亿美元收购,成为其Biovia子品牌。

投身于全球最大的工业软件公司,应该说是Accelrys的良好归宿。海纳百川,万法皆通。达索系统毕竟是专心专意做软件的公司。

再说之前被Acclerys公司收购的Velquest,与Accelrys自身的产品体系亲缘性比较远,几年下来,除了换了Logo, Velquest本身没有太大变化。20年江湖风雨,IT技术日新月异,Velquest SmartLab LES已经老了。从诞生到现在,Smartlab LES采取的还是胖客户端模式。界面风格以如今的互联网标准是可以送进博物馆供人瞻仰的。从软件的核心概念来讲,SmartLab虽然采取了模块化以及重用的思想,但还是基于朴素的SOP数据记录表单的原型,与S88这种具有广泛工业化基础的框架相比,还是落了下风。

而对于Intellichem来说,分析方法的执行只是不同于生产的另一种过程,而且也是基于批次的。用Intellichem去实现Velquest的功能几乎没有任何阻力。时过境迁,Intellichem的理念是先进的,但所用IT技术却已经十分陈旧了。

142220234.png


十年磨一剑,霜刃未曾试。

今日把试君,谁为不平事?

在收购与再收购的混乱中沉寂几年之后,加入达索系统后的Biovia拿出了纯软件公司对新技术追求的执着,把Intellichem的S88方法论,结合Velquest SmartLab对QC实验室电子化记录需求的理解,融合了新的IT技术,推出了大一统的产品:基于BS架构的Compose/Capture(Compose是方法的编辑器,Capture是执行过程中的数据的捕获器),既能适合分析实验室的无纸化记录,也能用于工艺过程记录,任督二脉彻底打通。

移动应用是Compose/Caputure的一大特色


一个分析检测的SOP的基本构成如下图所示。

142734232.png


为了将S88体现到分析的SOP中去,需要分析每个SOP中的总体结构,过程描述,相关SOP的引用情况,各个步骤之间的内在逻辑顺序,计算处理方法,从而总结每个SOP的共同点和特殊点。如果没有S88的观念,大略看上去每个SOP都不一样,但是当我们对其结构进行剖析时,粒度细到一定程度了,就会发现只是用了不同种类和数量的积木颗粒,搭出了不一样的形状。化整为零,然后零件多了,就能拼接出更多的形状。与乐高积木不同的是,这些S88积木颗粒的个数是永远用不完的。小颗粒还可以拼接成大颗粒的半成品,而对应的小颗粒不会减少,而得到的大颗粒亦可以无限次使用。

image.png


下面对一个简单的样品处理过程进行拆分。

142834963.png

142859350.png

以卡尔费休水分测定仪测定水分为例,不论做多少次水分测定,用户无一例外的会填写实验背景,所用设备,材料,实验前的准备工作。卡尔费休水分测定的方法参数的三个Action:取滴定管,称量,搅拌。然后再在这些动作中设定动作变量。详细的举例可以参考下图。这样一来,不管什么项目,什么产品,通过修改这几个方法参数都可以适用。

142938354.png

Compose /Capture中每个Action可由文字描述和变量组成。变量又可分为计划量和实际量。实际量在Recipe执行过程中去记录。计划量根据产品的不同去设置,并可定义是否可倍数放大。大家知道工艺是需要从小试,到中试,到放大的,这过程中往往需要对相关物料量进行等比例提高,而另外一些变量,例如温度,则是一个不可放大的变量。这一点也适用于分析实验室的溶液配制环节。在制定配制溶液的Recipe中,在每步中设定可以放大或缩小的量。用户在执行某个Recipe时,根据需要配制的溶液总量,设定放大倍数,则所有步骤中的计划指示量都会同步变化,用户只需要按程序给定数量执行取样即可,不用再去小心计算。

除了对工艺纵向上的分解,Compose/Capture还按照S88定义了四种不同类型的配方(Recipe),从上至下依次是通用配方(General Recipe),站点配方(site Recipe),主配方(Master Recipe),批次配方(Control Recipe)。通用方法可以使得企业在一个共同产品描述的环境下工作,它可以用于不同的地点,这一信息还可以用一种标准的方式转换成站点配方(例如添加站点相关的能力项,度量单位,语言等),产品配方及批次配方。四种不同配方的区别与附属关系见下图:

143012914.png

在进行工艺分析的基础上,对工艺流程中的设备进行划分和组合。本着平衡灵活性和简单原则,定制相应的流程功能组,也就是基于子设备的思想在 Unit 中分解单元操作和阶段。在需要生产新的产品时,在配方编辑器中利用已建立好的主配方程序,根据新产品的要求来调整单元操作和阶段的执行顺序和以及配方参数,从而完成新配方的生成。这体现了ISA S88标准中配方与设备相分离的原则。这种方法也使得研发部门和生产部门的沟通变得容易,即使这些部门位于不同国家,使用不同的语言。市面上基于S88标准的工艺流程设计软件还有很多。在共同的框架下,各个系统之间的集成也会变得更加简单。

制药行业因为合规等问题,一直以来都被认为是十分保守的行业,这样也带动相关的软件供应商偏向于保守。很多年下来,产品都不会去尝试更新的技术,更遑论大刀阔斧的底层重构,全新的界面设计。但我们看到,Compose/Capture,全新的QC实验室ELN/LES系统,做到了这一点。